Una batería de hallazgos neurológico publicados este miércoles describen el atlas unicelular de la corteza prefrontal de mayor resolución presentado hasta el momento, que permitirá comprender cómo cambia y enferma el cerebro, así como avanzar en la medicina de precisión contra las patologías que lo afectan.
Las revistas del grupo. Naturaleza Incluyen nueve artículos que describen la arquitectura molecular y celular de los trastornos cerebrales con una resolución sin precedentes. Tres de ellos aparecen publicados en la propia revista Nature, otros tres en Nature Communications y el resto en Nature Medicine, Nature Genetics y Scientific Data.
Los resultados son fruto del trabajo de equipos internacionales de científicos en el marco del programa PsychAD, una iniciativa multidisciplinaria lanzada en 2019 con el apoyo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) de Estados Unidos, cuyo objetivo es comprender los mecanismos biológicos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neuropsiquiátricos.
El atlas más grande del cerebro humano.
En el centro de estos nueve estudios, coordinados por investigadores del Hospital Mount Sinai de Nueva York, se encuentra uno que presenta un atlas unicelular a escala poblacional de la corteza prefrontal dorsolateral humana utilizando más de 6,3 millones de núcleos celulares.
El material biológico procede de 1.494 donantes humanos, entre ellos pacientes con Alzheimer, Parkinson, enfermedad con cuerpos de Lewy, demencia vascular, esquizofrenia, trastorno bipolar y controles neurotípicos.
Los autores han visto vías moleculares tanto compartidas como específicas de cada enfermedad en diferentes tipos de células, y han conseguido definir las trayectorias celulares asociadas a la progresión de cada enfermedad y sus síntomas neuropsiquiátricos asociados.
«Al analizar millones de células de múltiples trastornos cerebrales, descubrimos que muchas enfermedades comparten vías moleculares, al tiempo que presentan firmas celulares distintivas», dice uno de los autores, Donghoon Lee, investigador en psiquiatría y genética en Mount Sinai.
«Estos hallazgos proporcionan un marco para comprender por qué diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos convergen en procesos biológicos similares, manteniendo al mismo tiempo las características específicas de cada enfermedad», añade.
El atlas constituye uno de los conjuntos de datos unicelulares más grandes jamás recopilados para la investigación de enfermedades del cerebro humano, lo que proporcionará un recurso único a los neurocientíficos de todo el mundo. Los datos estarán disponibles de forma abierta.
«Nuestro objetivo es que este recurso acelere el desarrollo de terapias dirigidas», dice Lee.
Arquitectura genética de las enfermedades cerebrales.
Otros dos estudios complementarios demuestran cómo el riesgo genético hereditario influye en la función cerebral a nivel celular.
«Grandes estudios genéticos han identificado miles de variantes genéticas de riesgo para trastornos cerebrales, pero a menudo ofrecen una visión limitada de cómo esas variantes influyen en la enfermedad», explica Georgios Voloudakis, investigador médico de Mount Sinai.
«Al integrar datos cerebrales de un solo núcleo con la genética humana, podemos traducir el riesgo genético general en cambios específicos en la actividad genética, ayudando a identificar tipos de células, genes y vías biológicas que podrían convertirse en futuros objetivos terapéuticos», añade Voloudakis.
Otro artículo ha generado el atlas transcriptómico unicelular a escala poblacional más grande de la corteza prefrontal dorsolateral humana conocido hasta la fecha.
Los autores evaluaron 1,3 millones de perfiles de expresión genética de los cerebros de 284 donantes neurotípicos, con edades comprendidas desde la infancia hasta la edad adulta tardía, y encontraron evidencia de cómo la expresión genética cambia con el tiempo.
Estos cambios están relacionados con la remodelación del cerebro durante el desarrollo temprano del cerebro, la estabilidad durante la mediana edad (hasta aproximadamente los 24 años), los cambios posteriores en la composición después de esa edad y la reprogramación de las células después de los 65 años.
Los autores también identifican asociaciones entre los cambios en la expresión genética y la resiliencia neuronal en los primeros años de vida, así como la vulnerabilidad neuronal en la vejez.
«En conjunto, estos estudios proporcionan un puente importante entre el riesgo genético hereditario y las células cerebrales específicas y los procesos biológicos a través de los cuales estas diferencias genéticas influyen en la enfermedad», dice Eric Nestler, decano de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, en un comunicado.
Medicina de precisión para el Alzheimer
Varios de los artículos también explican por qué la enfermedad de Alzheimer evoluciona de manera diferente entre las personas, proporcionando nuevos conocimientos que pueden servir como base para futuras estrategias de medicina de precisión.
Al analizar más de 6 millones de núcleos celulares, los investigadores identificaron poblaciones celulares y vías moleculares asociadas con características clínicamente importantes de la enfermedad, incluida la depresión y el deterioro cognitivo.
Otro estudio presenta un marco de genómica funcional personalizado que modela redes moleculares específicas de donantes con resolución a nivel unicelular.
Los hallazgos revelan una diversidad biológica sustancial entre las personas con enfermedad de Alzheimer e identifican vías moleculares específicas de cada paciente asociadas con la neurodegeneración, lo que permite avanzar hacia la medicina de precisión.
Para abordar la magnitud de los conjuntos de datos, se presentan dos marcos analíticos descritos en dos artículos: dreamlet y crumblr, que permitirán a los investigadores analizar conjuntos de datos a escala poblacional con mayor precisión y eficiencia.
El objetivo de los investigadores es llegar a una base de datos que incluya 10.000 personas.
